Dev Cell | 刘晨/刘兵/兰雨/程涛合作揭示人类固有淋巴细胞的初始起源

科研进展

Dev Cell | 刘晨/刘兵/兰雨/程涛合作揭示人类固有淋巴细胞的初始起源

2024年07月16日 15:01 收藏

造血干细胞（HSC）在包括人类在内的哺乳动物成年阶段发挥着核心造血作用，其通过逐级分化可以产生几乎所有血细胞类型从而建立成年个体的等级化血液系统。小鼠胚胎发育过程中，在HSC产生之前存在着独立于HSC起源的造血祖细胞，包括淋系祖细胞[1]。长久以来，研究人员普遍认为HSC在产生之后即开始负责等级血液系统的建立。随着研究深入，研究人员逐渐认识到，胚胎期的HSC对功能性血细胞的贡献相对有限，主要造血器官如胎肝中大部分造血祖细胞并非由HSC定植后逐步分化而来，而是由胚外的卵黄囊独立产生并迁移至此[2]，这凸显了非HSC依赖的造血在整个胚胎发育中的重要地位。然而，人类胚胎期是否同样存在独立于HSC的淋系造血活动仍未可知。此外，虽然人类卵黄囊作为已知的负责独立产生髓系、红系和巨核系的重要造血器官，其淋系潜能的研究仍处于初步阶段。

2024年7月11日，细胞生态海河实验室刘晨、刘兵、兰雨和程涛合作在《Developmental Cell》（IF=10.7）期刊在线发表了题为“Human yolk sac-derived innate lymphoid-biased multipotent progenitors emerge prior to hematopoietic stem cell formation”的研究论文（细胞生态海河实验室为第一完成单位）。该研究首次深入解析了人类HSC产生之前的淋系祖细胞发育规律，回答了其起源位点、分化偏向及迁移动力学等基础性科学问题。

该研究首先对人类HSC首次产生（胚胎发育5周中期，CS14）、迁移定植胎肝（胚胎发育6周末，CS17）前后的主要生血、造血位点卵黄囊、主动脉-性腺-中肾区（AGM区）及肝脏的淋系相关单细胞转录组数据进行了深入分析。结果显示，远在HSC产生之前的早期胚胎阶段（胚胎发育4周早期，CS10），卵黄囊即可检测到淋系祖细胞，这些细胞高表达与固有淋巴细胞（ILC）和树突状细胞（DC）发育密切相关的转录因子。进一步研究发现，人胎肝中的淋系祖细胞在HSC定植前后表现出不同的谱系相关转录特征，且定植前的淋系祖细胞与早期卵黄囊来源淋系祖细胞的特征极为相似。

为了深入探究这群比HSC更早迁移至胎肝的淋系祖细胞的发育起源，该研究比较了HSC产生之前的卵黄囊及胚胎体中的淋系祖细胞数目，并进行T、B和ILC三种淋系诱导体系下的体外分化潜能实验，发现该时间窗内卵黄囊的淋系祖细胞数目及淋系分化潜能均远胜于胚胎体，并观察到卵黄囊来源淋系祖细胞的ILC分化偏好。通过对ILC分化条件下所有造血产物进行转录组和相关蛋白测序以及后续的单细胞分化潜能实验，进一步明晰了卵黄囊来源淋系祖细胞向不同ILC分化偏向的同时仍保留髓系尤其是DC的分化潜能。值得注意的是，此前该研究团队已绘制出人类HSC产生之后（即胚胎发育8至12周）的造血、淋巴及非淋巴组织中ILC的谱系发育全景[3]。这也是刘兵研究员及其合作团队继人类T淋巴细胞[4]、巨噬细胞[5]、巨核细胞[6]及红细胞[7]等重要免疫细胞发育起源之后的又一重要成果。

综上所述，该研究首次聚焦人类独立于HSC的淋系造血活动，揭示了卵黄囊来源固有淋系偏向的多能祖细胞的形成，为该领域提供了重要的概念进展，尤其为理解人类先天免疫系统的建立提出了新见解。此外，既往研究发现小鼠成年后仍可检测到一定数量的非HSC来源的适应性淋巴细胞产物，这说明非HSC衍生的淋巴细胞在个体发育以及免疫防御中发挥着潜在的重要作用[8,9]，因此，人类非HSC起源的淋巴细胞其命运和功能有待进一步探究。

细胞生态海河实验室刘晨助理研究员、刘兵教授、兰雨教授和程涛教授为本文的共同通讯作者。团队成员倪艳丽、尤国菊、公彦栋、苏肖宇、杜媛和王小爽为本文的共同第一作者。

参考文献：

1. Yokomizo T, Suda T. Development of the hematopoietic system: expanding the concept of hematopoietic stem cell-independent hematopoiesis. Trends Cell Biol. 2024 Feb;34(2):161-172.

2. Yokomizo T, Ideue T, Morino-Koga S, Tham CY, Sato T, Takeda N, Kubota Y, Kurokawa M, Komatsu N, Ogawa M, Araki K, Osato M, Suda T. Independent origins of fetal liver haematopoietic stem and progenitor cells. Nature. 2022 Sep;609(7928):779-784.

3. Liu C, Gong Y, Zhang H, Yang H, Zeng Y, Bian Z, Xin Q, Bai Z, Zhang M, He J, Yan J, Zhou J, Li Z, Ni Y, Wen A, Lan Y, Hu H, Liu B. Delineating spatiotemporal and hierarchical development of human fetal innate lymphoid cells. Cell Res. 2021 Oct;31(10):1106-1122.

4. Zeng Y, Liu C, Gong Y, Bai Z, Hou S, He J, Bian Z, Li Z, Ni Y, Yan J, Huang T, Shi H, Ma C, Chen X, Wang J, Bian L, Lan Y, Liu B, Hu H. Single-Cell RNA Sequencing Resolves Spatiotemporal Development of Pre-thymic Lymphoid Progenitors and Thymus Organogenesis in Human Embryos. Immunity. 2019 Nov 19;51(5):930-948.

5. Bian Z, Gong Y, Huang T, Lee CZW, Bian L, Bai Z, Shi H, Zeng Y, Liu C, He J, Zhou J, Li X, Li Z, Ni Y, Ma C, Cui L, Zhang R, Chan JKY, Ng LG, Lan Y, Ginhoux F, Liu B. Deciphering human macrophage development at single-cell resolution. Nature. 2020 Jun;582(7813):571-576.

6. Wang H, He J, Xu C, Chen X, Yang H, Shi S, Liu C, Zeng Y, Wu D, Bai Z, Wang M, Wen Y, Su P, Xia M, Huang B, Ma C, Bian L, Lan Y, Cheng T, Shi L, Liu B, Zhou J. Decoding Human Megakaryocyte Development. Cell Stem Cell. 2021 Mar 4;28(3):535-549.e8.

7. Xu C, He J, Wang H, Zhang Y, Wu J, Zhao L, Li Y, Gao J, Geng G, Wang B, Chen X, Zheng Z, Shen B, Zeng Y, Bai Z, Yang H, Shi S, Dong F, Ma S, Jiang E, Cheng T, Lan Y, Zhou J, Liu B, Shi L. Single-cell transcriptomic analysis identifies an immune-prone population in erythroid precursors during human ontogenesis. Nat Immunol. 2022 Jul;23(7):1109-1120.

8. Patel SH, Christodoulou C, Weinreb C, Yu Q, da Rocha EL, Pepe-Mooney BJ, Bowling S, Li L, Osorio FG, Daley GQ, Camargo FD. Lifelong multilineage contribution by embryonic-born blood progenitors. Nature. 2022 Jun;606(7915):747-753.

9. Kobayashi M, Wei H, Yamanashi T, Azevedo Portilho N, Cornelius S, Valiente N, Nishida C, Cheng H, Latorre A, Zheng WJ, Kang J, Seita J, Shih DJ, Wu JQ, Yoshimoto M. HSC-independent definitive hematopoiesis persists into adult life. Cell Rep. 2023 Mar 28;42(3):112239.