2022年11月10日，在中国医学科学院北京协和医学院主办、中国医学科学院基础医学研究所承办的首届中国医学基础学科发展大会上，细胞生态海河实验室主任刘德培院士做了题为《探索发病机制，助力全民健康》的报告。
报告中，刘院士多次强调体现细胞生态的“宏微并举”学术理念，他利用系统生物学的研究方法把能量、代谢、节律等微观的事物宏观联系起来，将疾病防治的关口前移、重心下移，全方位、立体化、多视角地研究生命全过程和疾病全过程，探索重大疾病发生发展的共性危险因素和共性机制，助力全面健康，推动健康中国建设。
能量限制保护心血管
心脑血管疾病和恶性肿瘤等复杂疾病严重威胁人类健康。这些慢性疾病都是遗传和环境相互作用的结果。动脉粥样硬化是一个多阶段、长时程的病生理过程，因为它的危险因素很多，通过错综复杂的表观遗传机制来产生病理变化，所以非常有必要去探索动脉粥样硬化的表观遗传机制。刘院士表示：“遗传最基本的结构是基因，最突出的改变是突变，表观遗传最基本的结构是染色质的结构，最突出的改变是基因表达水平的改变。”因此，刘院士团队关注组蛋白去乙酰化酶，特别是III类组蛋白去乙酰化酶Sirtuins，在心血管疾病中的作用。研究表明，定位于细胞核的Sirt1响应机体能量状态（能量限制），通过众多底物参与调节衰老与代谢。能量限制能够上调血管Sirt1的表达水平，而血管内皮特异性的Sirt1转基因能够减轻小鼠的动脉粥样硬化。Sirt1通过去乙酰化H3K9抑制应激因子P66shc表达，从而减轻高糖诱导的内皮细胞功能紊乱，有助于抵御动脉粥样硬化。同时，Sirt1通过去乙酰化H4K16抑制衰老相关蛋白PAI1表达，延缓内皮细胞衰老，从而抵御动脉粥样硬化。此外，血管平滑肌特异性Sirt1转基因也会抑制拉环损伤和血管紧张素引起的内膜新生和血管重塑。在心肌细胞中，Sirt1介导Nkx2.5的促细胞生存效应可抵御阿霉素所致的细胞凋亡，从而对抗心衰。在主动脉瘤中，血管紧张素II (AngII) 可增加衰老小鼠的腹主动脉瘤形成，但是能量限制可降低Apoe-/-小鼠的体重和能量消耗，AngII灌注不影响该效应。更有趣的是，能量限制显著降低AngII诱导的腹主动脉瘤的发病率和死亡率。究其机制，刘院士团队发现，Sirt1在其中高表达，且被敲除后保护作用丧失，说明能量限制会增加长寿基因Sirt1的表达，进而降低动脉粥样硬化和腹主动脉瘤的发生发展。
由此，刘院士认为：“健康的生活方式能够降低心血管疾病的发生发展。世界卫生组织数据表明，在健康促进方面，生物学因素占15%，环境因素占17%，我们的行为方式占60%，而我们的医疗服务仅占8%，所以养成健康的生活方式是非常重要的。”
代谢稳态调控心肌肥厚
与Sirt1不同，Sirt2主要分布在细胞质中。刘院士团队通过Sirt2敲除和转基因实验证明Sirt2在体内和体外均会抑制AngII诱导的心肌肥厚。究其机制，当AMPK被抑制时，阻断了Sirt2介导的对心肌肥厚的抑制作用。进一步研究表明，Sirt2通过去乙酰化LKB1促进其磷酸化，从而激活AMPK，其缺失会阻断二甲双胍介导的AMPK的激活，并阻断二甲双胍对心脏功能的保护作用。以上结果表明：Sirt2通过对LKB1去乙酰化使它的磷酸化增强，而后激活AMPK，进而遏制心肌肥厚。Sirt3~5分布在线粒体中，敲除Sirt4可抑制心肌肥厚并减少心脏纤维化，其作用机制为Sirt4可通过与Sirt3相互作用抑制MnSOD脱乙酰化。为进一步验证上述发现，刘院士团队对MnSOD的类似物“MnTBAP”进行研究，发现MnTBAP与MnSOD类似，对心肌肥厚以及心肌纤维化均有抑制作用。该研究揭示了在线粒体中，Sirt4能够竞争性地结合Sirt3，抑制MnSOD乙酰化，增加ROS，促进心肌肥厚。
刘院士介绍，Circulation的主编对该研究高度评价：“第一次把代谢、氧化还原稳态和心肌肥厚联系起来，而且是通过中间的一个Sirtuins系统竞争的机制，为临床线粒体氧化应激和心肌肥厚疾病提供了治疗的新思路。”
过氧化氢节律振荡调节生物钟
在介绍了心血管发病机制相关工作之后，刘院士介绍了生物钟相关的工作。有关心血管的研究证明，P66Shc与Sirt1的作用相反，在高糖作用下促进动脉粥样硬化，由此P66Shc被认为是一个对机体不利的基因。后来国际上的一项研究发现在自然环境下，P66Shc敲除小鼠寿命缩短和繁殖能力降低，这说明P66Shc行使着不为人知的重要功能。结合相关的研究工作，研究团队注意到“生物钟”。它是指阳光照射到视网膜传到视上核，在视上核经过一个复杂的反应，可以传到大脑的各个部位及外周器官，就是说生物钟分为中枢钟和外周钟，而中枢钟主要在视上核，它是昼夜节律的起搏点，控制着全身的节律活动，而外周钟位于组织细胞中，它控制各个组织细胞的效应器节律，具备自身活动能力，但是受到中枢钟的调控。国际上有两派学者对生物钟的稳态调节机制做了系统深入的研究，一派是2017年获得诺贝尔奖的“转录-翻译负反馈环路”，另一派是“氧化还原稳态”。由此，他们提出一个关键问题——“转录-翻译负反馈环路”与“氧化还原稳态”中间是否有交流，是通过什么环节交流的呢？该研究涉及ROS，证明了小鼠肝脏里面的内源性的过氧化氢 (H2O2) 呈现明显的昼夜节律振荡。紧接着，他们用转录因子筛选的策略筛选DNA结合活性受H2O2影响的转录因子，发现CLOCK是正性调控因子中最敏感的一个因子。随后，他们将研究上升到细胞和器官的水平，发现在Clock195位点突变的MAFs细胞里还原型的巯基节律基本丧失，氧化型的巯基节律明显降低。进一步地，他们用结合解离常数发现H2O2的处理可以显著增强CLOCK和BMAL1蛋白的结合，但是把C195位点突变之后这个作用就消失了。因为H2O2是由P66shc通过氧化线粒体的内源性的细胞色素C产生的，因此他们进一步探究P66shc在视上核中的表达规律。结果表明：在视上核中，不管是RNA水平还是蛋白水平，P66shc都呈现明显的节律性，且P66shc功能的缺失会导致CLOCK蛋白的氧化还原修饰振荡节律异常，P66shc敲除导致小鼠肝脏转录组的重塑，节律明显改变的主要是受CLOCK和BMAL1调控的基因。在这一生物过程中，脂代谢受到很大影响。当P66shc敲除后，小鼠肝脏中NAD+/NADH节律振幅降低、NAD+在两个时间点均降低、甘油三酯在两个时间点均升高，而beta-羟基丁酸的节律与野生型相比出现倒转。代谢节律出现异常，H2O2节律性振荡丧失，自由周期延长。由此证明，P66shc驱动的内源性H2O2节律振荡调控生物钟。
刘院士还介绍，在该研究发表的同一期杂志上，国际著名专家Ueli Schibler教授专门写了一则评论，绘制了一个示意图描绘P66shc介导的H2O2可以使CLOCK和BMAL1结合得更紧密，从而影响了生物节律，并评论道：“人们一直认为这个转录-翻译负反馈环路就是氧化还原的产物，但是没有找到证据，找不到证据不等于没有证据，那这就是证据。”
系统生物医学助力全面健康
“生物钟是一个复杂系统，就像我们现在的研究就处在一个转折点上，过去研究单基因遗传病，我们知道一个基因就可以决定表型了，其他的基因仅起辅助作用，现在大家非常关注像心脑血管病、恶性肿瘤、代谢性疾病这一系列的复杂疾病，它们是由很多基因决定的，那每一个基因所起到的作用是比较小的，国际上把它叫做‘microeffect’，所以我们必须用系统生物医学来探索发病机制。”刘院士说。
刘院士指出：“单做组学还不够，还要研究他们之间的相互作用，而这些相互作用必须还原到整体甚至还原到群体，用系统的角度来研究生命，这是时代给科研工作者的任务。过去是在分析单个基因、单个细胞，但是现在必须分析群体，用系统生物医学来研究。”
刘院士通过实例为与会嘉宾介绍了系统生物学的概念。刘院士的研究说明能量限制和调控机制可以遏制动脉粥样硬化和血管瘤，所以良好的生活方式是至关重要的，不但指合理饮食而且要适当锻炼。正如世界卫生组织所言：“合理膳食适量运动。”有氧运动和抗阻力运动相结合就能够调控人们静息状态下的能量代谢。平时的锻炼、特别是肌肉发达的程度，与静息能量代谢是直接相关的。同时，运动可以调节糖代谢，即使是糖尿病患者如果经常锻炼，其血糖也可以回到糖耐量低减的水平，比二甲双胍、胰岛素的疗效可能更好，因为没有副作用。运动可以使得白色脂肪棕色化。白色脂肪是储存能量的，棕色脂肪消耗能量，所以棕色脂肪多可以使得体内的代谢旺盛。但近年的研究也发现：剧烈运动时，体内的炎症和氧化应激的通路是激活的。所以，锻炼必须适度，要做到因人而异、因地制宜、动态把握、时遵易嘱，并贵在坚持。如今，为面向人类生命健康，医学界提出了“四维健康”的设想——无病无弱、身心健全、社会适应、环境和谐。这是一个理想状态，实际上不同的人的身体处于不同的状态。正常情况下，有一个所谓的“内稳态”，即在正常范围内有轻度的波动，但到了一定的程度，它可以突破一个临界点，进入大家经常说的亚健康状态。亚健康状态并不是严重的疾病，但是一定不正常，有多个危险因素的存在或者是有一些初步的病理改变，积累到一定程度，就会发生疾病。
“面向人民生命健康，就必须有健康管理”，刘院士强调，“这个管理我们还是强调预防，并采用健康教育、危险因素干预、自我管理等方式来加强疾病预防；当有医疗需求时，通过临床治疗、慢病管理、康复保健、自我管理等手段加强临床干预。”刘院士将疾病预防分为四个阶段“防危险因素、防病变形成、防事件发生、愈后防复”，这跟中医的“未病先防、已病早治、既病防变、瘥后防复”是完全吻合的。这和医改会领导提出的“防未病为基础，看小病是关键，治大病做保障”的理念不谋而合。刘院士称赞道：“这是中华民族的大智慧，把传统医学、现代医学、医疗卫生和医改密切结合起来，体现出我们的文化自信。”
“面临新的历史任务，要用系统生物医学全方位、立体化、多视角地研究生命全过程和疾病全过程，宏微并举，回忆科学发展的历程，做到点状突破、系统整合，在深入研究疾病个性机制的基础上，用系统生物医学全方位、立体化、多视角地来研究生命全过程和疾病全过程，来探索重大疾病发生发展的共性危险因素和共性机制，助力全面健康，推动健康中国建设，”刘院士倡导，“探索发病机制，助力全民健康，在科学探索的目标上坚持‘四个面向’，在思想方法上落实‘六个坚持’，坚持守正创新和问题导向的有机统一，坚持自信自立和胸怀天下的有机统一。”
