近日，细胞生态海河实验室郑以州教授和葛美丽副教授团队在《Haematologica》期刊在线发表了题为“Impaired immunosuppressive role of myeloid-derived suppressor cells in acquired aplastic anemia”的研究论文（细胞生态海河实验室为第一完成单位）。该研究揭示了再生障碍性贫血（aplastic anemia, AA）患者外周血髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）数量减少且具有显著的功能缺陷，受损的MDSCs参与了AA的免疫发病机制，并为雷帕霉素（西罗莫司）治疗AA提供了新的有力证据。
再生障碍性贫血（AA）是一种免疫介导的骨髓造血衰竭性疾病。异常活化的T淋巴细胞损伤造血干/祖细胞为AA的主要发病机制[1]。T淋巴细胞异常激活的机制尚未明确，且免疫抑制治疗后，仍有20%-30%的患者无效或复发。因此，亟需深入探索AA的免疫异常发病机制，寻求新的治疗靶点，以期提高疗效、减少复发。髓源性抑制细胞（MDSCs）是由骨髓祖细胞及不成熟细胞（immature myeloid cells, IMCs）构成的一群异质性细胞群体，有研究表明MDSCs具有显著的免疫抑制作用，主要表现为抑制T细胞的增殖和促进Treg的活化[2]。在炎症、癌症和自身免疫性疾病等病理条件下，MDSCs数量和功能会发生异常[3]。然而，MDSCs在AA中的作用尚未见报道。
该研究首先通过流式细胞术比较AA患者及健康供者（healthy donor, HD）外周血中MDSCs的数量及胞内功能性分子的表达水平。发现与HD相比，初诊AA患者外周血MDSCs（CD33+CD11b+HLA-DR-），尤其是单核系MDSCs（M-MDSCs）比例明显下降。并且，初诊AA患者外周血MDSCs中功能分子-诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric-oxide synthase, iNOS）和精氨酸酶1（arginase-1, Arg-1）的表达水平明显低于HD，而免疫抑制治疗后完全缓解及部分缓解的患者MDSCs的数量和功能均得到改善。与临床数据相关性分析发现外周血MDSCs比例与骨髓白血病融合基因WT1定量、Treg比例、血浆Arg-1水平成正相关，而与CD8+T细胞比例呈负相关。进一步将AA和HD MDSCs分别同正常供者来源的T细胞共培养，发现与HD MDSCs相比，AA MDSCs对T淋巴细胞增殖和活化的抑制能力减弱，抑制Th1细胞分化的能力减弱。以上研究，在细胞水平上验证了AA-MDSCs的免疫抑制功能受损。
为了进一步探索AA MDSCs损伤的分子机制，对AA及HD MDSCs进行了RNA-seq，发现基因表达谱差异显著。对差异基因进行GO分析，发现免疫应答、细胞分化、糖代谢、细胞黏附、细胞迁移、趋化等生物学功能明显富集。此外，KEGG通路分析显示，差异表达基因显著富集的信号通路为凋亡、T细胞分化、TNF信号通路、IL-17信号通路和糖代谢等。GSEA分析显示，AA-MDSCs凋亡、IL-4和移植物抗宿主病相关基因上调，而负责调节转录、蛋白质分泌、糖酵解、IL-6和免疫调节（TGF-β、ROS和IL-18）的基因下调。以上结果表明MDSCs的数量减少和功能异常可能与AA-MDSCs凋亡和DNA损伤基因上调，以及发育诱导因子的下调有关。此外，JAK-STAT通路参与细胞的增殖和凋亡等多种代谢，该研究将AA和HD MDSCs中JAK-STAT相关基因进行聚类分析，发现PIM1和JAK3等基因表达上调，并构建了JAK-STAT信号通路图的基因表达图。
据报道，雷帕霉素（西罗莫司）可治疗难治/复发AA，该研究在体外培养MDSCs时，加入10μM雷帕霉素可显著升高MDSCs数量，并可显著增加MDSCs中iNOS和Arg-1的表达水平。此外，雷帕霉素显著抑制内毒素诱导的MDSCs中CD80的表达。
综上所述，该研究首次揭示了MDSCs在AA免疫发病机制中的作用，提供了雷帕霉素（西罗莫司）用于治疗AA的证据，丰富了对AA发病机制的认识，为临床治疗AA提供了新的思路。
细胞生态海河实验室葛美丽副教授是本文的通讯作者。团队成员董培源、陈凌云为共同第一作者。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35734923/
参考文献：
1. DeZern AE, Churpek JE. Approach to the diagnosis of aplastic anemia. Blood Adv. 2021;5(12):2660-2671.
2. Gabrilovich DI, Nagaraj S. Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system. Nat Rev Immunol. 2009;9(3):162-174.
3. Ostrand-Rosenberg S, Sinha P. Myeloid-Derived Suppressor Cells: Linking Inflammation and Cancer. Journal of Immunology. 2009;182(8):4499-4506.
