2022年6月27日，细胞生态海河实验室石莉红教授、周家喜教授、刘兵教授和暨南大学兰雨研究员合作在《Nature Immunology》期刊在线发表了题为“Single-cell transcriptomic analysis identifies an immune-prone population in erythroid precursors during human ontogenesis”的研究论文（细胞生态海河实验室为第一完成单位）。该研究对人体多个发育阶段位点（卵黄囊、胎肝、早产及正常脐带血和成人骨髓）的有核红细胞进行了单细胞转录组测序分析，构建了人类有核红细胞从胚胎到成年的细胞和分子全景图，揭示了有核红细胞的异质性和发育阶段特异性，该研究鉴定并证实了一个有核红细胞新功能群体─免疫调控红细胞亚群。总之，这一研究不但开辟了红细胞免疫调控生理及病理研究新领域，而且为红细胞体外生产提供了坚实的理论基础。该研究为Nature Immunology杂志7月份的候选封面故事（个体红细胞犹如海洋中的鱼群，其中大部分会逐渐成熟并发挥携氧功能；而一小群红细胞则会偏离主群而与免疫细胞产生互作，进而发挥免疫调控功能）。
红细胞作为机体数量最多的血细胞，也是最早出现的血细胞之一，其所承载的携氧功能对人体健康和生命维持至关重要[1-2]，并伴随机体造血发育的全过程[3]。尽管长久以来红细胞一直被认为是均质的携氧细胞，近年来的一些研究提示红细胞具有一定的免疫调控特征[4-5]，此外，还有研究表明病理状态下的红细胞同样发挥免疫调控功能，在疾病的进展中发挥重要作用[6-8]，但红细胞免疫调控是所有红细胞兼而有之还是部分红细胞所特有，即红细胞是否具有功能异质性，仍是领域的前沿科学问题。该科学问题的解析依赖于我们对单个红细胞分子特征的全面认知。但由于技术的局限，人早期胚胎发育红细胞的研究止步于形态学描述，其分子特征、群体组成及功能异质性等知之甚少，严重制约了对红细胞新功能的探索。
首先，研究人员对不同发育阶段的有核红细胞进行无偏颇分析，发现其整体可以分为经典有核红细胞亚群和具有免疫调控特征的有核红细胞亚群。对经典有核红细胞亚群的深入分析揭示了不同位点来源有核红细胞在信号通路和转录调控等方面的差异，发现了卵黄囊有核红细胞具备的离子转运、高蛋白合成等独特的性质。此外，为了更进一步指导体外再生，研究人员还将体内红细胞与体外胚胎干细胞诱导分化而来的红细胞进行了平行比较，发现由体外产生的红细胞存在蛋白合成不足、代谢紊乱等缺陷，这可能是体外无法高效产生功能性红细胞的原因之一。
随后，研究人员将重点聚焦在上述发现的免疫调控红细胞亚群，时序分析发现该亚群具有与经典红细胞不同的分化路径。通过计算，研究人员筛选到免疫调控红细胞亚群中特异性高表达的表面标志CD63，并在人胎肝组织原位检测到CD63表达的有核红细胞。为了进一步探究该细胞亚群的功能，研究人员从人胎肝、脐带血及成年骨髓多个位点分选出表达CD63的有核红细胞亚群，并将其与不同的免疫细胞群体共孵育，发现其显著促进了免疫细胞中炎症因子的分泌，证明了该亚群的具有免疫调控功能。细胞间互作（受配体对）分析还发现，与经典有核红细胞相比，免疫调控红细胞与各种免疫细胞之间存在更广泛、更强的潜在相互作用。机制分析发现，免疫调控红细胞还兼容了红细胞与免疫细胞两套转录调控。总之，这些结果证明了免疫调控红细胞亚群的调控功能，并提供了免疫调控红细胞调控免疫细胞的分子基础。
综上所述，该研究对人体发育过程中多个器官有核红细胞的分子表征和异质性进行了系统分析，揭示了人早期胚胎红细胞独特的分子特征，为红细胞领域提供了非常有价值的数据资源，为体外批量产生功能性红细胞奠定了理论基础；同时，本研究还成功鉴定和验证了免疫红细胞亚群的存在，开拓了有核红细胞的新功能研究领域。免疫调控红细胞作为免疫调控网络中的新成员，有望重塑机体稳态及疾病状态下的免疫调控网络，将为深刻认知多种重大疾病的发生、发展及治疗中的免疫调控提供全新的视角。
细胞生态海河实验室石莉红教授、周家喜教授、刘兵教授和暨南大学兰雨研究员为本研究共同通讯作者。团队成员徐长禄、王洪涛、张英楠、吴静、贺健、赵璐为本研究共同第一作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-022-01245-8
参考文献：
1.Kelemen E, C.W., Fliedner TM. Atlas of Human Hemopoietic Development. Springer: Berlin Heidelberg New York, 1979.
2.Palis, J. Primitive and definitive erythropoiesis in mammals. Front Physiol 5, 3 (2014).
3.Migliaccio, G.M.a.A.R. Kinetics of Hematopoiesis in the Human Yolk Sac. The Human Yolk Sac and Yolk Sac Tumors. Springer-Verlag: Berlin Heidelberg New York, 1993.
4.Elahi, S. et al. Immunosuppressive CD71+ erythroid cells compromise neonatal host defence against infection. Nature 504, 158-162 (2013).
5.Grzywa, T.M., Nowis, D. & Golab, J. The role of CD71(+) erythroid cells in the regulation of the immune response. Pharmacol Ther 228, 107927 (2021).
6.Han, Y. et al. Tumor-Induced Generation of Splenic Erythroblast-like Ter-Cells Promotes Tumor Progression. Cell 173, 634-648 e612 (2018).
7.Zhao, L. et al. Late-stage tumors induce anemia and immunosuppressive extramedullary erythroid progenitor cells. Nat Med 24, 1536-1544 (2018).
8.Long, H. et al. Tumor-induced erythroid precursor-differentiated myeloid cells mediate immunosuppression and curtail anti-PD-1/PD-L1 treatment efficacy. Cancer Cell 40, 674-693 e677 (2022).
